近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松團隊研究發現，一個結合接頭蛋白Skp1的小分子Z0933M可以抑制SCF E3泛素酶活性，并誘導p53基因依賴的細胞死亡。相關研究在線發表于iScience。劉勁松團隊的博士后Muzammal Hussain以及助理研究員陸永志為該論文共同第一作者，朱強/張健存博士團隊合成了該研究中涉及的小分子。

　　SCF泛素連接酶復合物在腫瘤發生中扮演重要角色。Skp1作為SCF的核心組成部分，其過表達被認為與腫瘤發生的過程中的基因組不穩定性等相關。劉勁松團隊在之前的研究中鑒定到SCF復合物中的接頭蛋白Skp1是潛在的肺癌的治療靶標，并發現首個可靶向Skp1的抗癌中藥小分子化合物6-氧-當歸酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP），但6-OAP細胞活性較弱。

　　為進一步獲得更有效的結合Skp1的小分子化合物，研究Skp1在腫瘤發生中的作用，劉勁松團隊針對Skp1的結構進行大量篩選，結合分子動力學研究，發現小分子Z0933M可以結合到Skp1的一個疏水口袋。體外實驗發現Z0933M結合Skp1的親和性達到54 nM，并可抑制其和F-box蛋白相互作用；體內實驗顯示Z0933M破壞 SCF E3 連接酶的組裝，導致依賴泛素化的蛋白降解和信號傳導功能缺陷、細胞周期進程受損、以及誘導氧化應激機制產生，進而誘導p53依賴的細胞凋亡。

　　該工作提示了Z0933M可以作為研究Skp1生理功能和腫瘤發生中的作用機制的工具化合物，并為靶向Skp1的藥物研發提供思路。

　　相關研究工作獲得國家重點研發計劃、呼吸疾病國家重點實驗室、廣東省生物醫藥計算重點實驗室、廣東省自然科學基金、博士后基金等項目支持。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104591