北京時間3月4日，一項發表于國際學術期刊《細胞》的最新研究有望給癌癥治療帶來全新希望：科學家們成功破解了腫瘤與細菌之間的“對話”機制，首次揭示了細菌抗腫瘤的關鍵原理，為利用細菌治療惡性實體瘤提供了全新的思路。

該項研究由中國科學院深圳先進技術研究院研究員、定量合成生物學全國重點實驗室主任劉陳立牽頭，聯合中國科學院上海營養與健康研究所肖意傳研究員團隊完成。

文章上線截圖

該研究也是繼2024年劉陳立與趙國屏在《自然綜述：生物工程》上首次闡釋“定量合成生物學”研究范式和學科內涵之后，定量合成生物學在生物醫藥領域的生動示范。

深圳先進院前博士后常志廣、郭旋，研究員李雪飛、博士后臧中盛，上海營養與健康所王艷博士是文章共同第一作者。劉陳立研究員和肖意傳研究員為文章共同通訊作者。

細菌療法的百年突破

劉陳立（左一）牽頭團隊首次揭示細菌抗腫瘤關鍵原理

雖然早在150多年前，就有科學家用細菌來治療實體瘤。然而，由于細菌療法缺乏安全性和穩定療效，其如曇花一現般匿跡在歷史中，鮮有問津。

近年來，合成生物學技術的飛速發展讓細菌療法重新煥發生機。盡管越來越多的“細菌制劑”被報道，但尚未有成功走向臨床的案例，究其原因是細菌療法仍存在幾個關鍵問題未能解決：“細菌怎么逃避先天免疫系統的攻擊？” “細菌如何激發抗腫瘤免疫？”“如何確保細菌療法的安全性？”等等。

“與傳統藥物不同，細菌是活的，細菌能在腫瘤中存活，說明它們能逃避免疫系統的攻擊；同時，細菌又能抑制腫瘤生長，這表明它們還能激活抗腫瘤的免疫反應”，劉陳立研究員解釋道。

“這種看似矛盾的現象，正是因為我們對細菌與腫瘤之間的‘對話’機制還不了解。弄清楚這種‘對話’機制對于設計出更安全有效的治療方案很重要。”

為此，2017年起，劉陳立團隊開始將定量合成生物學的研究思路應用于細菌治療腫瘤的研究中。研究團隊歷時8年，成功揭示了腫瘤與細菌之間的“對話機制”。這項研究不僅填補了細菌治療腫瘤領域的理論空白，還為未來的癌癥治療提供了全新的策略。

破解細菌與腫瘤的“秘密對話”

團隊交流實驗進展

這項研究始于劉陳立團隊對細菌治療腫瘤的早期觀察。他們通過構建一種特殊的合成菌株，發現合成細菌在結腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型上具有優異的治療效果，展現了其治療腫瘤潛在的靶向性和廣譜性。

那么，細菌究竟是如何抑制腫瘤的？又是如何不被機體的免疫系統當作“敵人”消滅？細菌與腫瘤之間到底“說了什么”？

研究人員發現，細菌通過一種叫做白介素-10的信號分子與腫瘤內的免疫細胞進行“對話”，讓腫瘤內的巨噬細胞產生更多的白介素-10，向細菌的天敵——中性粒細胞施了“定身術”，使其無法運動，從而讓細菌躲過免疫細胞的“追捕”。

與此同時，細菌為了自身生存所激發出的白介素-10信號分子，碰巧“喚醒”了腫瘤內的“沉睡士兵”CD8+?T細胞，使它們重新武裝起來，對腫瘤發起猛烈攻擊。正是這種“歪打正著”的機制讓細菌既躲過了“被殺”，又攻擊了腫瘤。

那么，細菌治療腫瘤怎么保證安全性？

劉陳立團隊發現免疫細胞中存在一種“遲滯效應”機制，這種機制使腫瘤組織中的白介素-10受體水平高，正常組織中的白介素-10受體水平低。通過采集分析27種不同癌癥患者的臨床樣本，團隊驗證了這一機制。這種差異性使細菌只能在瘤內躲避抗菌免疫細胞的追殺，并在正常組織器官中被有效清除，從而保證了細菌治療的安全性。

“造物致知”，癌癥治療有望邁入“精準時代”

研究人員將該療法在多種動物模型中進行驗證，結果顯示，這種合成生物改造的細菌能夠顯著抑制多種腫瘤的生長、復發和轉移。

這項研究的突破性意義在于，研究團隊首次揭示了細菌抗腫瘤的關鍵機制，為利用合成生物技術精準改造細菌提供了理論指導。該研究標志著細菌療法從“以毒攻毒”邁向了“精準調控”的新時代。

“通過合成生物實驗和定量數學模型的結合，我們精確地模擬了細菌在腫瘤內的行為，從而設計出更高效的療法，這就像發現了合成生物系統和免疫系統的‘神秘對話’，使科學家能夠重新編程合成生物系統，為癌癥治療打開全新思路。”研究團隊表示。

目前該項研究正在向臨床試驗推進。未來，醫生通過檢測患者腫瘤組織中白介素-10受體的表達水平，可精準篩選出適合接受細菌治療的患者，為制定個性化治療方案提供科學依據。同時，工程化改造的抗瘤菌也可以作為智能遞送載體，實現治療藥物的精準釋放。這種創新模式，成功突破了傳統給藥系統的局限性，有望為惡性腫瘤治療開辟新路徑。